Născut în Omaha, Nebraska, pe 14 septembrie 1920, Klein a absolvit Universitatea Berkeley, iar mai târziu a obtinut titlul de doctor in economie la Institutul de Tehnologie din Massachusetts. În 1958 el a devenit lector la Universitatea din Pennsylvania, unde a lucrat timp de mai multe decenii.

La Universitatea din Pennsylvania Lawrence R. Klein s-a ocupat de crearea modelelor econometrice, cunoscute sub denumirea de Wharton, care i-au adus in 1980 Premiul Nobel pentru Economie ("pentru crearea de modele economice și aplicarea lor la analiza fluctuatiilor economice si a politicilor economice").

O versiune timpurie a modelelor sale statistice Klein a folosit pentru a respinge convingerea larg răspândită, potrivit careia dupa cel de-al Doilea Război Mondial se va declanșa o depresiune economică in Statele Unite. În 1946, Klein a prezis creșterea cererii de produse, combinata cu o majorare a puterii de cumpărare a soldatilor americani care se întorc acasa si, care, urma sa aduca o redresare economică. Mai târziu, Klein a prezis că sfârșitul războiului coreean va avea ca efect doar o slaba recesiune economica.

În anii 1960, Klein a fost implicat în dezvoltarea unor modele economice pentru un număr de țări, printre care Japonia și Israel.